Mechanizmus alergie

Čo je alergická reakcia

Alergická reakcia je patologická, prehnaná odpoveď imunitného systému na pôvodne neškodný environmentálny antigén (alergén). Vychádza z poruchy imunologickej tolerancie a presmerovania imunitných dráh tak, že dochádza k produkcii špecifických protilátok alebo T-lymfocytovej odpovede, ktorá vedie k zápalu a poškodeniu tkanív. Klinické manifestácie siahajú od rinokonjunktivitídy a urtikárie po ťažkú anafylaxiu.

Základné imunologické pojmy

• Alergén: antigén schopný navodiť alergickú senzibilizáciu; často proteíny s proteázovou aktivitou alebo stabilné peľové/roztočové proteíny.
• Atopia: genetická predispozícia tvoriť špecifické IgE protilátky a rozvíjať alergické ochorenia (astma, rinitída, atopický ekzém).
• Tolerancia: imunologický stav, v ktorom sa na expozíciu antigénu nevyvíja škodlivá odpoveď (úloha Treg, IL-10, TGF-β).
• Hypersenzitivita: neprimeraná imunitná odpoveď; rozlišujeme typy I–IV podľa Coombsa a Gella.

Typy hypersenzitivity a ich mechanizmy

• Typ I (imediátna, IgE-mediovaná): kľúčový pre väčšinu „alergií“ (peľová alergia, potravinová anafylaxia, žihľavka). Účastní sa IgE, žírne bunky, bazofily, eozinofily.
• Typ II (cytotoxická, IgG/IgM-mediovaná): protilátky proti bunkovým štruktúram vedú k lýze (napr. liekmi indukovaná hemolýza); skôr liekmi vyvolané reakcie.
• Typ III (imunitné komplexy): ukladaním cirkulujúcich komplexov Ag-Ab vzniká vaskulitída či sérová choroba.
• Typ IV (oneskorená, T-bunková): reakcia sprostredkovaná T-lymfocytmi (kontaktna dermatitída na nikl, toxický brečtan; liekmi indukované exantémy).

Fázy IgE-mediovanej alergie: senzibilizácia a elicitačná fáza

IgE-mediovaná alergia prebieha v dvoch kľúčových fázach – najprv senzibilizácia, potom vyvolanie (elicitačná odpoveď) pri opätovnej expozícii.

• 1. Senzibilizácia: Alergén prenikne bariérou (koža, sliznice). Dendritické bunky (vrátane Langerhansových) ho spracujú a prezentujú v lymfatickej uzline T-lymfocytom cez MHC II. V prostredí cytokínov IL-4 a IL-13 dochádza k diferenciácii na Th2 bunky. Th2 bunky pomocou IL-4/IL-13 indukujú triedny presmyk B-lymfocytov na IgE. Plazmabunky produkujú alergén-špecifické IgE, ktoré sa naväzujú na vysokoafinitné receptory FcεRI na žírnych bunkách a bazofiloch v tkanivách. Organismus je teraz „pripravený“ – senzibilizovaný.
• 2. Elicitačná (vyvolávacia) fáza: Pri ďalšom kontakte alergén skrížene naviaže dve susedné IgE molekuly na FcεRI, čím spustí degranuláciu žírnej bunky a bazofilu a syntézu nových mediátorov.

Skorá a neskorá fáza alergickej reakcie

• Skorá fáza (minúty): exocytóza histamínu, tryptázy a ďalších mediátorov vedie k vazodilatácii, zvýšenej permeabilite (edém), pruritu, bronchokonstrikcii a sekrécii hlienu.
• Neskorá fáza (hodiny): novotvorené mediátory (leukotriény C4/D4/E4, prostaglandíny, PAF) a cytokíny (IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF) regrutujú eozinofily, Th2 a ILC2 bunky, ktoré udržujú zápal a remodeláciu (napr. pri astme zhrubnutie bazálnej membrány, hyperplázia hlienových žliaz).

Mediátory a receptory: kľúčové molekulové deje

• Histamín (H1 receptory): vazodilatácia, priepustnosť ciev, kontrakcia hladkej svaloviny priedušiek, svrbenie.
• Leukotriény a prostaglandíny: dlhšie trvajúca bronchokonstrikcia, sekrécia hlienu, chemotaxia eozinofilov.
• Proteázy (tryptáza, chymáza): aktivácia proteázom aktivovaných receptorov, remodelácia extracelulárnej matrix.
• Cytokíny Th2 (IL-4/IL-13/IL-5): udržiavanie produkcie IgE, eozinofília, zmeny epitelovej bariéry.
• FcεRI a inhibičné FcγRIIb: rovnováha aktivačných a inhibičných signálov na žírnych bunkách ovplyvňuje prah degranulácie.

Bariéra, epitel a mikroprostredie

Kožná a mukózna bariéra je prvou líniou ochrany. Poruchy filagrínu (atopická dermatitída) a dysbióza mikrobioty zvyšujú trans-epiteliálny prienik alergénov. Epitelové bunky pri podráždení uvoľňujú „alarmíny“ (TSLP, IL-25, IL-33), ktoré aktivujú vrodené lymfoidné bunky typu 2 (ILC2) a posilňujú Th2 polarizáciu.

Úloha genetických a environmentálnych faktorov

• Genetika: polymorfizmy v génoch pre IL-4R, filagrín a reguláciu FcεRI zvyšujú riziko atopie.
• Environment: expozícia roztočom, plesniam, tabakovému dymu, znečisteniu; „hygienická hypotéza“ poukazuje na vplyv nízkej mikrobiálnej diverzity v ranom detstve.
• Kofaktory: námaha, alkohol, NSAID, infekcie alebo teplo môžu znížiť prah reakcie (napr. pri potravinovej anafylaxii).

Mechanizmus anafylaxie

Anafy­laxia je systémová, život ohrozujúca IgE-mediovaná reakcia s rýchlym nástupom. Masívna degranulácia žírnych buniek a bazofilov vyvolá generalizovanú vazodilatáciu, kapilárny únik (hypotenzia, šok), bronchospazmus, angioedém a gastrointestinálne príznaky. Okrem IgE môže zriedkavo anafylaxiu navodiť aktivácia komplementu (analyto­xíny C3a/C5a) alebo priame spustenie žírnych buniek (niektoré lieky, kontrastné látky).

Ne-IgE mechanizmy alergie

• Typ II/III: liekovo indukované cytotoxické či imunitno-komplexové reakcie (hemolýza, trombocytopénia, vaskulitída).
• Typ IV: T-bunkami sprostredkované oneskorené reakcie – haptenácia malých molekúl (nikl, parfumy, lieky) na kožné proteíny, prezentácia DC, aktivácia Th1/Th17 (IFN-γ, IL-17) a cytotoxických T buniek → ekzematózny zápal.
• Neimunologické intolerancie: pseudoalergie (priama mastocytová aktivácia), enzýmové deficity (laktázová insuficiencia) – nejde o pravú alergiu.

Krížová reaktivita a komponentovo-rezolútna imunodiagnostika

Alergény obsahujú rôzne proteínové komponenty (PR-10, profílíny, LTP, tropomyozíny). Protilátky proti homologickým epitopom môžu reagovať naprieč zdrojmi (napr. breza ↔ jablko). Identifikácia molekulových komponentov (napr. Ara h 2 pri arašidoch) pomáha predikovať závažnosť a pravdepodobnosť systémových reakcií.

Diagnostika: od kliniky k biomarkerom

• Anamnéza: vzťah príznakov ku konkrétnemu spúšťaču, časovanie (minúty vs. hodiny), prítomnosť kofaktorov.
• Kožné prick testy a intradermálne testy: detegujú prítomnosť funkčného IgE viazaného na kožné žírne bunky.
• Špecifické IgE v sére: kvantifikácia vrátane komponentovej diagnostiky; celkové IgE je málo špecifické.
• Tryptáza: zvýšenie v akútnej fáze anafylaxie svedčí pre systémovú degranuláciu; bazálna hladina môže indikovať mastocytózu.
• Provokačné testy (orálne, nazálne, bronchoprovokačné): zlatý štandard pri potravinách, no vyžadujú monitorované podmienky.

Patofyziológia orgánovo špecifických prejavov

• Koža (urtikária, angioedém): histamínová vazodilatácia a únik tekutiny v dermis; rýchly nástup a ústup.
• Dýchacie cesty (alergická rinitída, astma): edém sliznice, hypersekrécia hlienu, bronchokonstrikcia a neskorá eozinofilná infiltrácia s remodeláciou.
• GIT (potravinová alergia): kontrakcie hladkého svalstva, zvýšená permeabilita, bolesti brucha, vracanie, hnačka; pri ťažkých formách systémové prejavy.
• Oči (konjunktivitída): vazodilatácia spojovky, slzenie, pruritus.

Tolerancia a jej zlyhanie

Fyziologicky zabezpečujú toleranciu Treg bunky (IL-10, TGF-β), orálna tolerancia (guty-associated immune system) a správna funkcia bariéry. Zlyhanie nastáva pri genetickej predispozícii, poruche bariéry, dysbióze a pro-alergickom cytokínovom mikromilieu (TSLP/IL-33/IL-25), ktoré posúvajú odpoveď od Treg k Th2/ILC2.

Imunomodulácia: prečo funguje alergénová imunoterapia

Alergénová imunoterapia (AIT) (subkutánna alebo sublingválna) opakovanou kontrolovanou expozíciou alergénu posúva imunitnú odpoveď od Th2 k tolerogénnym mechanizmom. Dochádza k nárastu blokujúcich IgG4 protilátok, znižovaniu voľného IgE, upregulácii Treg a zníženiu reaktivity žírnych buniek a bazofilov. Klinicky to vedie k zvýšeniu prahu reaktivity a redukcii symptómov.

Cielené biologiká a farmakologické zásahy

• Anti-IgE (omalizumab): viaže cirkulujúce IgE, znižuje expresiu FcεRI, tlmí degranuláciu.
• Anti-IL-5/IL-5R (mepolizumab, benralizumab): redukuje eozinofíliu.
• Anti-IL-4Rα (dupilumab): blokáda signalizácie IL-4/IL-13, zlepšenie astmy a atopickej dermatitídy.
• Antihistaminiká (H1 blokátory): tlmia účinok histamínu v skorých fázach.
• Antileukotriény, intranazálne kortikosteroidy, inhalované kortikosteroidy: tlmia zápalové kaskády a symptómy.
• Adrenalín pri anafylaxii: alfa- a beta-agonista, reverzuje vazodilatáciu a bronchospazmus, zvyšuje srdcový výdaj.

Mechanizmus kontaktných (typ IV) alergií

Malé chemikálie (hapteny) penetrujú kožu, kovalentne sa viažu na vlastné proteíny a vznikajú neoantigény. Dendritické bunky ich prezentujú T-lymfocytom, ktoré sa diferencujú najmä na Th1/Th17 a CD8+ cytotoxické bunky. Pri opakovanom kontakte vzniká oneskorená reakcia (24–72 h) s ekzematóznym zápalom, svrbením a deskvamáciou.

Prevencia a manažment z pohľadu mechanizmov

• Posilnenie bariéry: kožná hydratácia a emolienciá pri atopii; sanácia nosovej sliznice; obmedzenie iritantov a dymu.
• Modulácia expozície: redukcia roztočov (matracové poťahy, vetranie), pelových expozícií podľa sezóny, racionálne diéty bez zbytočných eliminácií.
• Imunologická intervencia: včasná diagnostika a zvažovanie AIT pri vhodných indikáciách; edukácia o adrenalínovom autoinjektore u rizikových pacientov.
• Mikrobiálne vplyvy: podpora diverzity mikrobioty životným štýlom (príroda, pestrá strava), racionálne používanie antibiotík.

Časovanie a prahové javy

Intenzita reakcie závisí od dávky a formy alergénu, miesta vstupu a prítomnosti kofaktorov. Pri potravinových alergiách je dôležitý prahový príjem – množstvo, pri ktorom sa objavia symptómy. Pri respiračných alergiách sa uplatňuje kumulatívna expozícia a meteorologické faktory (napr. búrky môžu fragmentovať pele a zvyšovať inhalovateľnú frakciu).

Diferenciálna diagnostika

• Nealergické rinitídy a urtikárie: neimunologické mechanizmy (chlad, tlak, cholinergná urtikária).
• Potravinové intolerancie: enzymatické (laktóza), farmakologické (biogénne amíny), neimunologické reakcie na prísady.
• Mastocytóza a MCAS: klonálne či idiopatické zvýšenie mastocytovej aktivity s epizódami anafylaxie.

Zhrnutie: integrálny pohľad na mechanizmus alergie

Alergická reakcia je výsledkom interakcie alergénu s predisponovaným hostiteľom, v ktorom dochádza k zlyhaniu tolerancie, Th2 polarizácii a efektorovým dejom žírnych buniek, bazofilov a eozinofilov. Skoré mediátory (histamín) a neskoré zápalové kaskády (leukotriény, cytokíny) formujú klinické prejavy od lokálnych až po systémové. Porozumenie molekulovým dráham vysvetľuje účinnosť intervencií – od bariérovej starostlivosti a eliminácie spúšťačov cez alergénovú imunoterapiu až po cielené biologiká a urgentnú liečbu anafylaxie adrenalínom. V praxi ide o dynamický systém, v ktorom sa prevencia, diagnostika a liečba opierajú o presnú identifikáciu mechanizmov u konkrétneho pacienta.